無創性胎兒產前篩檢

1. 什麼是無創性胎兒產前篩檢？

  • 這是懷孕期間的篩查測試，以尋找一些胎兒染色體和基因異常。
  • 測試是由孕婦血液樣本中進行分析，因此不會增加流產的風險，所以被視為「無創性」。
  • 是目前胎兒染色體及基因篩查中最準確的測試。

2. NIPT是怎樣實現篩查的目的？

  • 在孕婦血漿中存有一些DNA碎片，大小約150-200碱基對，在這些DNA碎片，80%-90%是由母親的細胞釋放出來，另外10%-20%則由胎盤而來。在99%的情況下，胎盤中的DNA與胎兒的DNA是相同的。
  • 先進的基因測序技術可分析這些游離DNA水平。
  • 若果特定染色體或遺傳基因DNA水平異常增加或下降，胎兒就有可能有這些染色體或基因異常。

3. 報告中的胎兒分數（fetal fraction）是指什麼？

  • 「胎兒分數」是指胎盤中DNA在血漿樣本總DNA數目中的百分比。
  • 在孕婦血液樣本中，必須有足夠的胎盤DNA數目，NIPT的報告才會可靠。大多數實驗室會要求胎兒分數在4%以上作為測試有效的最低要求。
  • 胎兒分數會隨著妊娠週數增加而增加，因此需要在妊娠10週後才作安排測試。
  • 如果胎兒分數少於4%，則無法出示結果，並且需要在數週後進行二次取樣。

4. NIPT可測試哪些異常？

  • 唐氏綜合症（T21），愛德華氏綜合症（ T18），巴陶氏綜合症 （T13）-這三種是最常見的染色體異常。
  • 常見檢測還有性染色體 ，如特納氏綜合症（XO），三重X綜合症（XXX），克萊恩費爾特綜合症（XXY）及雅各布綜合症（XYY）；隨著染色體的測試，胎兒性別將會被揭曉，但若孕婦夫婦不想知道胎兒性別，他們可以要求報告中不揭示胎兒性別。
  • 另一樣經常篩查的還包括染色體微缺失症候群，最常見的是喬治綜合症（22q11.2缺失），此後群症發病率為2000-3000活產中有一個，其他篩查的染色體後群症還包括安吉爾曼綜合症、普拉德-威利綜合症、貓哭綜合症、LGS氏綜合症、1P36缺失綜合症、2q33.1缺失綜合症。這幾種染色體微缺失非常罕見，發病率為5000-10000個活產中有一個。
  • 隨著檢測技術的發展，所有23對染色體及額外的染色體微缺失或微重複症候群中多於3MB的異常也可以被檢驗出來。
  • NIPT對常見異常的檢出率 （基於敏兒安T21的報告）

異常

發病率

檢出率

假陽性

唐氏綜合症

1/900

99.65%

0.03%

愛德華氏綜合症

1/4000

>99.9%

0.01%

巴陶氏綜合症

1/5000

>99.9%

0.02%

性染色體異常

1/1500

99.82%

0.16%

喬治綜合症

1/2000

94.1%

<0.01%

5. 在什麼情況下需要做NIPT？

  • 若早孕期OSCAR篩查或中孕期血清篩查呈陽性，可進行NIPT作二次篩查。OSCAR及中孕期血清篩查均比NIPT有更高的假陽性。
  • 作為初步篩查，在香港私營醫療診所被廣泛採用。

6.  NIPT有什麼限制？ 

6.1 「胎兒」DNA其實是胎盤DNA

  • 在孕婦血漿中的所謂「胎兒」DNA其實是由胎盤釋放出的DNA。
  • 在約99%的情況下，胎盤DNA與胎兒的DNA相同。
  • 約1%的妊娠，出現「局限性胎盤鑲嵌現象」（confined placental mosacism-CPM）。CPM意思是指其胎盤同時出現正常及異常染色體組型，但胎兒的染色體組型則為正常。
  • CPM相信是NIPT報告出現假陽性的其中一個原因。

6.2 雙胞胎其中一胎凋亡現象

  • 有些妊娠，開始時是雙胞胎，但後來，其中一個胎兒自然凋亡，心跳停止，剩下一個胎兒正常成長。
  • 如果這個凋亡的胎兒，有染色體異常的情況，其進入母體血漿中的游離DNA，可構成NIPT報告的假陽性。
  • 凋亡胎兒釋放的DNA，可以停留於孕婦血液中長達八至九星期，醫學文獻中，曾有一個報告指出可逗留於母體長達十五星期之久。

6.3 孕婦自身DNA的問題

  • 存在母體血漿中的DNA，有80%-90%是屬於孕婦自身的，因此孕婦自己的DNA也能影響NIPT的結果。
  • 如果孕婦有染色體或基因異常，尤其是鑲嵌現象，這會影響NIPT的報告結果。
  • 若孕婦患上自身免疫或血液系統疾病，其病患可能引致細胞釋放大量游離DNA，令分析DNA數據出現困難。
  • 孕婦子宮肌瘤或隱匿性惡性腫瘤也可能導致NIPT無法報告結果。

6.4 無法提供結果

  • 整體而言，約0.5%-1%NIPT不能在初次血液採樣時提供結果。
  • 原因包括
    1. (i) 胎兒分數低於4%；
    2. (ii) 臨界結果；
    3. (iii) 孕婦因素，包括血液疾病、自身免疫系統疾病、肌瘤、惡性腫瘤、肥胖症等等；
    4. (iv) 藥物如低分子量肝素及免疫球蛋白。有時候，是找不出原因的。
  • 通常都會安排在數星期後重抽一次血液樣本，作第二次檢查。然而，有些個案可能最終仍未可提供結果。在這種情況下，需要與專科醫生討論篩查的備選方案，包括詳細胎兒結構超聲波、其他唐氏篩查方法或作抽羊水檢測。

6.5 假陽性與假陰性

  • 儘管NIPT是目前最敏感最準確的篩查方法，但它仍然存有假陽性（報告異常但其實胎兒是正常）及假陰性（報告正常但胎兒異常）。
  • NIPT不是診斷測試，亦不能排除所有染色體或基因異常。

7.  NIPT 與入侵性產前診斷（絨毛膜活檢及羊膜穿刺術）有什麼分別？

  • 入侵性產前診斷涉及入侵性程序，抽取胎盤組織（絨毛膜活檢）或羊水（羊膜穿刺術），以進行產前診斷。
  • 入侵性產前診斷旨在確認或推翻胎兒染色體基因異常的懷疑。
  • 到目前為止，可通過NIPT篩查出的染色體或基因異常，仍不似入侵性產前診斷那麼廣泛。
  • 但是入侵性產前診斷程序，的確帶有少許流產風險，因此，孕婦必須在檢查程序的風險與胎兒被檢查出異常的機率之間進行取捨。

8. NIPT 與OSCAR 有什麼分別？

  • OSCAR 指早孕期篩查，涉及以超聲波量度胎兒頸皮下透明層（NT），並從孕婦血液中分析兩種激素。根據孕婦的年齡、NT 厚度和兩種激素的水平，計算患有唐氏綜合症、愛德華氏綜合症及巴陶氏綜合症的風險。
  • 與OSCAR 相比，NIPT具有更高的檢出率及更低的假陽性。NIPT 還可以檢查出更多的染色體及基因異常。

9. 如果選擇NIPT作篩查，還需要檢查胎兒頸皮下透明層(NT)嗎？

  • NT 不僅是對胎兒染色體異常的篩查方法，也是對胎兒結構異常，特別是先天性心臟病的一種重要篩查測試。除此之外，NT 亦能幫助篩查某些遺傳基因異常。
  • 有研究指出，在早孕期NT 值>99%的個案中，若只選擇NIPT 作篩查的話，會遺漏多達19%的基因異常病例。
  • 因此，即使選擇了NIPT，仍然建議進行NT 掃描。

10. 若NIPT 報告異常，會有什麼問題？

  • NIPT 報告異常，當然需要作進一步檢查，以確認或排除所懷疑的染色體或基因問題。但同一時間，亦要明白，異常報告並不代表胎兒一定有問題，而且，不同類別的異常，其嚴重性及準確性也不一樣。
  • 若唐氏綜合症測試結果異常，胎兒受影響的機會很高。如果從超聲波檢查中也發現唐氏的標記（例如NT增厚），則尤其如此。但是，超聲波標記僅在60%的唐氏胎兒中出現，因此若沒有發現這些標記，也不能排除唐氏的可能性。在11-14孕週之間，可通過絨毛膜活檢進行早期診斷，特別是發現存有超聲波標記的妊娠。然而，絨毛膜活檢的限制，即可能受到「局限性胎盤鑲嵌現象」（CPM）所影響，令它存有罕見但潛在的誤差。若在十六孕週後進行羊膜穿刺術，便可避免這個潛在的問題。但選擇抽羊水，孕婦便要焦慮地多等待數星期才可進行診斷，而且若羊水報告確診，在十六週後則不可以用手術終止妊娠，只能用藥物引產來終止。
  • 對於巴陶氏及愛德華氏綜合症，超過95%受影響的胎兒都會有超聲波特徵，因此建議作早期結構超聲波檢查。若發現超聲波標記，應立即進行絨毛膜活檢，以作診斷。一旦確診，可以安排手術終止妊娠。但若沒有發現超聲波標記，則應考慮在16孕周後進行羊膜穿刺術，以避免由CPM引致的誤差。
  • 若報告指「性染色體異常」(Sex chromosome aneuploidy SCA)，則有幾個可能性：
    1. (i) 胎兒SCA；
    2. (ii) 鑲嵌SCA；
    3. (iii) 局限性胎盤鑲嵌現象(CPM)；及
    4. (iv) 孕婦鑲嵌SCA。

    一些特納綜合症（Turner syndrome XO）的胎兒，NT會異常增厚（囊性水瘤），但大部分SCA的胎兒，都沒有超聲波特徵。因此，除非超聲波發現NT異常增厚而做絨毛膜活檢外，對SCA診斷，一般建議進行羊膜穿刺術。

  • 對於其他染色體異常或微缺失，每種異常的情況都不同，因此，應根據個別具體情況作諮詢及診斷。
  • 每種異常的含意及重要性都不一樣，因此，諮詢專科醫生是非常重要的。

11. NIPT 對各種異常的陽性預測值（positive predictive value）

  • 大多數實驗室引用檢測的靈敏度（檢出率）及假陽性 這兩個數據來反映篩查測試的質量，但對報告異常的夫婦來説，陽性預測值（PPV）反而是更重要的訊息。
  • PPV 表示測試結果異常時真正異常的機率。PPV 與所測試疾病的發病率（即普遍性）有關，對常見的疾病，PPV 會較高，相反，對罕見的情況，PPV 會低得多。
  • 在文獻中，針對不同類別異常的PPV均有作出報道，列出在下表中。該數據提供了一個約數，以幫助進行諮詢。

異常

陽性預測值

T21唐氏綜合症

80-95%

T18愛德華氏綜合症

60-80%

T13巴陶綜合症

15-65%

性染色體異常

35-60%

染色體微缺失

30-75%

其他染色體異常

20-30%

12. 總結

NIPT是近10年來發展迅速的篩查。隨着技術的進步，現在可以擴大至越來越多的染色體或基因疾病，令許多從前沒法在產前診斷出的疾病，現在可通過這種非入侵性篩查方法來檢測。然而，我們仍然要意識到，NIPT始終只是一種篩查工具，並且存在其局限性。測試前後的產前諮詢很重要， 當面對異常報告時尤甚。

此文章由梁子昂醫生撰寫

於30.10.2020更新